CẤU TRÚC PROTEIN

Trước khi xem xét các khía cạnh cấu trúc và chức năng tổng thể của các nhóm mục tiêu thuốc khác nhau, cần có sự hiểu biết về các nguyên tắc cơ bản của cấu trúc protein. Trong khi DNA mang mã di truyền xác định một sinh vật, protein là công cụ tạo ra hầu hết các chức năng sinh học. Phạm vi hoạt động đáng chú ý của chúng bao gồm xúc tác phản ứng, vận chuyển và lưu trữ, hỗ trợ cơ học, kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào, phối hợp vận động và truyền xung thần kinh. Protein tham gia vào hầu như tất cả các hoạt động sinh học hỗ trợ sự sống và trong khi có sự khác biệt đáng kể giữa các loại protein khác nhau, thì cũng có một số điểm tương đồng cần được xem xét.

Tất nhiên, ai cũng biết rằng protein không chỉ đơn giản là chuỗi axit amin dài. Chúng có hình dạng ba chiều riêng biệt được quyết định bởi cấu trúc chính của chúng. Trình tự tuyến tính tạo ra hình dạng ba chiều của protein thông qua nhiều loại tương tác hóa lý khác nhau xảy ra trong khuôn khổ của chính protein. Những tương tác này dẫn đến việc gấp, xoắn và uốn các chuỗi protein để tạo ra các cấu trúc ba chiều làm phát sinh chức năng và hoạt động sinh học của chúng. Sự sắp xếp không gian được tạo ra bởi các axit amin gần nhau theo trình tự tuyến tính được gọi là cấu trúc thứ cấp của protein. Trong nhiều trường hợp, các cấu trúc thứ hai được sắp xếp theo thứ tự cao, thể hiện các hình dạng được xác định rõ như hình xoắn ốc và tấm. Sự kết hợp của các cấu trúc thứ cấp và tương tác giữa các axit amin cách xa nhau một cách tuyến tính, nhưng được kết hợp bởi các tương tác hóa lý trong protein được gọi là cấu trúc bậc ba của protein.

Thông thường, cấu trúc được hình thành bởi một protein là đủ để cung cấp chức năng sinh học cần thiết, nhưng có nhiều trường hợp chỉ một chuỗi protein đơn lẻ là không đủ. Trong những trường hợp này, nhiều chuỗi protein được kết hợp thành các tiểu đơn vị của một phức hợp phân tử tổng thể lớn hơn, sau đó có thể thực hiện chức năng sinh học. Việc tổ chức các tiểu đơn vị thành các đơn vị chức năng và bản chất của các liên hệ của chúng được gọi là cấu trúc bậc bốn. Các tương tác hóa lý tương tự làm phát sinh cấu trúc bậc hai và bậc ba cũng hỗ trợ sự hình thành các tổ hợp protein bậc bốn.

Các tương tác hóa lý xảy ra trong một khung protein có thể được phân loại thành một trong một số nhóm: liên kết cộng hóa trị, tương tác tĩnh điện và tương tác không cộng hóa trị. Loại đầu tiên, liên kết cộng hóa trị, chủ yếu là kết quả của sự hình thành liên kết đồng trục giữa hai gốc cysteine ở vị trí xa của protein. Năng lượng phân ly liên kết của chúng là 60 kcal / mol (251 kJ / mol) có thể cung cấp sự ổn định đáng kể cho các đặc điểm cấu trúc của protein. Trong khi tương tác này là tương tác mạnh nhất cung cấp hỗ trợ cho cấu trúc bậc hai và bậc ba của protein, nó cũng là tương tác ít nhất. Tuy nhiên, chúng có thể tạo thành các vòng đan xen khi có nhiều cầu nối disulfua trong cùng một protein. Những “nút thắt cystine” này lần đầu tiên được xác định trong cấu trúc tinh thể tia X của protein yếu tố tăng trưởng thần kinh, nhưng sau đó đã được xác định trong nhiều loại protein khác.

Tham Khảo Thêm:  Bật mí cách phân biệt tính từ và trạng từ trong tiếng Anh và bài tập

Tương tác tĩnh điện, thường được gọi là cầu muối, cũng đóng một vai trò quan trọng trong cấu trúc protein. Phần lớn các cầu nối muối trong protein được hình thành giữa các chuỗi bên carboxylate đã deproto hóa của axit aspartic hoặc axit glutamic và các chuỗi bên được proton hóa của dư lượng lysine hoặc arginine (Hình 3.5). Các axit amin khác có chuỗi bên có thể ion hóa như histidine cũng có thể tham gia vào các cầu nối muối, nhưng điều này rất ảnh hưởng đến môi trường cục bộ. Cấu trúc protein bao quanh một trong những gốc có thể ion hóa này có thể làm thay đổi pKa biểu kiến ​​của chuỗi bên có thể ion hóa, cho phép nó tham gia vào một liên kết ion thường không xảy ra trong môi trường nước hoàn toàn. Độ bền của lớp tương tác liên kết này, và do đó, đóng góp tổng thể của nó vào quá trình ổn định protein, là một hàm của khoảng cách giữa hai gốc tích điện trái dấu. Các gốc nằm càng xa nhau thì độ bền liên kết càng giảm và các gốc tích điện cách nhau lớn hơn 4 Å thường được coi là quá xa nhau để được coi là cầu nối muối trong protein.6 Trong khi loại tương tác này phổ biến hơn hơn so với các liên kết cộng hóa trị được hình thành giữa hai gốc cysteine, nó không phải là lực chủ yếu cung cấp sự hỗ trợ tổng thể cần thiết để duy trì một khuôn khổ vật lý tại chỗ.

Các tương tác không cộng hóa trị, chẳng hạn như tương tác kỵ nước, tương tác xếp chồng π, liên kết π-cation và liên kết hydro, đóng vai trò chủ yếu trong việc ổn định cấu trúc ba chiều của protein. Mặc dù không có tương tác nào trong số này mạnh bằng liên kết cysteine-cysteine (liên kết disulfide) hoặc cầu nối muối, nhưng số lượng tương tác tương đối sẵn có nhiều hơn bù đắp cho độ bền liên kết hạn chế do bất kỳ tương tác đơn lẻ nào tạo ra. Ví dụ, mỗi gốc axit amin riêng lẻ trong trình tự tuyến tính có thể tham gia vào hai tương tác tạo liên kết hydro riêng biệt, một tương tác với tư cách là chất cho liên kết hydro, tương tác còn lại là chất nhận liên kết hydro. Nhân số này với số lượng axit amin trong trình tự tuyến tính của protein, và năng lượng ổn định thu được sẽ tăng lên nhanh chóng. Tuy nhiên, bản chất của mỗi loại tương tác không cộng hóa trị là khác nhau và cần được xem xét một cách độc lập.

Tham Khảo Thêm: 

Mặc dù các tương tác kỵ nước về bản chất là tương đối yếu, chúng được cho là một trong những động lực chính của quá trình gấp protein. Nói một cách đơn giản nhất, năng lượng ổn định được cung cấp bởi loại tương tác không cộng hóa trị này là kết quả của việc tập hợp các chuỗi bên không phân cực trong một protein. Các axit amin như phenylalanin, alanin, valin, leucin, và isoleucin gấp khúc về phía nhau để loại bỏ chúng khỏi các phân tử nước xung quanh, tạo ra các túi kỵ nước trong cấu trúc protein. Vì các chuỗi bên không phân cực không có khả năng hình thành liên kết hydro, tương tác ion hoặc liên kết cộng hóa trị, lực hấp dẫn giữa các chuỗi bên khác nhau được giới hạn trong tương tác Van der Waals. Riêng biệt, các tương tác này là yếu, nhưng tổng hợp trên toàn bộ chuỗi protein, chúng cung cấp sự ổn định đáng kể cho cấu trúc bậc hai và bậc ba của protein.

Các axit amin có chuỗi bên thơm như phenylalanin và tyrosine có khả năng hình thành hai tương tác thuận lợi về mặt năng lượng hỗ trợ quá trình gấp protein. Đầu tiên là sự xếp chồng π, dùng để chỉ sự tương tác hấp dẫn được hình thành giữa hai hệ thơm. Những tương tác này có thể xảy ra theo kiểu sắp xếp bánh sandwich mặt đối mặt hoặc kiểu sắp xếp mặt đối mặt hình chữ T, nhưng trong cả hai trường hợp, cường độ của sự tương tác phụ thuộc nhiều vào khoảng cách giữa hai hệ thơm. Năng lượng của tương tác này cũng có thể bị ảnh hưởng bởi mức độ chồng chéo của các hệ π, một khái niệm dễ hiểu hơn trong sự sắp xếp bánh sandwich mặt đối mặt. Tương tác thuận lợi nhất khi tâm của hai vòng chồng lên nhau, và năng lượng liên kết giảm khi các tâm vòng dịch chuyển ra xa nhau (chuyển vị song song). Việc bổ sung các nhóm thế vào hệ thơm cũng có thể làm thay đổi độ bền của tương tác không cộng hóa trị này. Mặc dù đây không phải là vấn đề đáng kể đối với sự gấp protein, nhưng việc sửa đổi các nhóm thế của hệ thống vòng thơm là một kỹ thuật hữu ích để thay đổi các đặc tính liên kết của các chất điều trị tiềm năng.

Sự gấp protein cũng có thể bị ảnh hưởng bởi sự tương tác của chuỗi bên axit amin thơm với chuỗi bên axit amin tích điện dương, một sự sắp xếp được gọi là liên kết π-cation. Trong tình huống này, đám mây π của vòng thơm giàu điện tử, có điện tích âm một phần ở cả trên và dưới mặt phẳng của vòng, tương tác thuận lợi với chuỗi bên axit amin tích điện dương, chẳng hạn như lysine hoặc arginine proton hóa. Năng lượng liên kết được tạo ra có thể đạt đến cùng một thứ tự độ lớn như những gì được thấy trong liên kết hydro và cường độ của tương tác phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm khoảng cách giữa hai nhóm liên kết, góc của tương tác và bề mặt tiềm năng tĩnh điện của hệ thống vòng thơm. Yếu tố cuối cùng này đã được sử dụng để điều chỉnh ái lực liên kết của các ứng viên thuốc thông qua việc sử dụng các hiệu ứng thế trên các vòng thơm. Nếu tất cả các yếu tố khác vẫn bằng nhau, thì việc thêm các nhóm thế nhường electron vào vòng thơm sẽ làm tăng độ bền của liên kết cation π bằng cách tăng thế tĩnh điện của tâm vòng. Ngược lại, các nhóm thế rút điện tử làm giảm thế tĩnh điện của tâm hệ thơm, làm giảm độ bền của liên kết π-cation. Mối quan hệ giữa độ bền liên kết π-cation và các nhóm thế thơm đã được sử dụng hiệu quả để điều chỉnh các đặc tính liên kết của các chất điều trị tiềm năng.

Tham Khảo Thêm:  Mèo cá trong mua bán mèo là gì, 1 cá là bao nhiêu tiền mua mèo

Tất nhiên, liên kết hydro cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định hình dạng ba chiều của các đại phân tử. Các tương tác lưỡng cực này được hình thành giữa các nguyên tử hydro phân cực của chất cho liên kết hydro và một cặp electron duy nhất từ ​​chất nhận liên kết hydro. Ví dụ về chất cho liên kết hydro bao gồm rượu, amin, guanidine và NH của liên kết amit, trong khi chất nhận liên kết hydro điển hình bao gồm rượu, amin, guanidine và nguyên tử oxy của liên kết amide. Cường độ của những tương tác này phụ thuộc rất nhiều vào khoảng cách và hướng, có cường độ từ 1 đến 7 kcal / mol, nhưng thường là từ 3 đến 5 kcal / mol. Như trường hợp tương tác kỵ nước, độ bền của bất kỳ liên kết hydro đơn nào là tương đối nhỏ, nhưng nói chung trên toàn bộ chuỗi protein, năng lượng ổn định do liên kết hydro cung cấp là đáng kể. Mỗi liên kết amit trong trình tự tuyến tính của protein chứa cả chất cho liên kết hydro (NH) và chất nhận liên kết hydro (CO) có thể hoạt động để ổn định kiểu gấp của protein. Ví dụ, các mô-típ cấu trúc như xoắn α, tấm β và β-turn, là sản phẩm của tương tác liên kết hydro được cung cấp bởi xương sống peptide của một protein. Ngoài ra, nhiều chuỗi bên của axit amin cũng có khả năng hoạt động như chất cho liên kết hydro, chất nhận liên kết hydro hoặc cả hai, tạo cơ hội bổ sung cho protein tạo ra năng lượng ổn định thông qua liên kết hydro.

Sự kết hợp của năng lượng ổn định được cung cấp bởi các tương tác cộng hóa trị và không cộng hóa trị khác nhau có sẵn trong chuỗi tuyến tính của protein xác định hình dạng ba chiều và do đó chức năng của nó. Các mục tiêu thuốc chính, enzym, GPCR, kênh ion và protein vận chuyển màng (chất vận chuyển) đều là cấu trúc protein được tạo ra bởi các lực nói trên. Mặc dù chắc chắn có các mục tiêu thuốc bổ sung sẵn có, chẳng hạn như tương tác protein / protein, DNA và RNA, ngành công nghiệp dược phẩm đã tập trung hầu hết năng lượng của mình, đôi khi là vô tình, vào các loại mục tiêu này. Do đó, việc thăm dò từng lớp được đảm bảo.

By admin